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作者:北京赛车pk10历史记录_北京赛车开奖_北京赛车微信群  发布时间:2018-09-14 19:49  浏览次数:180

  患者,女,11个月,因发育迟缓就诊于神经内科门诊。

  现病史:患儿于38周时安产,其母因羊水过少在劳顿后诱导临蓐。其母孕期超声查抄一般,血清学筛查试验为阳性。因恶心服用过昂丹司琼,因甲状腺功能减退服用左旋甲状腺素片。其母盲目与既往怀胎比拟,胎动削减。患儿出生时无粪染,出生体重为3.0kg(第25百分位数),体长48.3cm(第25百分位数),头围32.5cm(第10百分位数);1分钟和5分钟Apgar评分均为9分。出生后进入重生儿监护室。重生儿听力筛查成果一般。新英格兰重生儿筛检测试阳性。出生后3天出院回家。

  出生后喂养好,发展发育一般。可浅笑和大笑,互动反映一般,但很少发声。4个月时,患者父母指出其起头呈现对响声的惊跳反映。6个月时,起头呈现翻身,触摸物体,能够扶坐。此时身高为69.9cm(第96百分位数),头围43cm(第72百分位数),体重8.5kg(第89百分位数)。9个月,可持物,并本人进食。然而,儿科大夫指出,其为“三脚架形”坐姿,即背部略微前倾,手臂下垂,手指可垂至脚趾处。但两个月后,父母发觉其坐着的时间很短,然后就瘫软,不克不及本人持物,进食。11个半月时,就诊于神经内科门诊。

  父母称患儿经常呈现疲倦,警惕性下降,不成持物,扶站不克不及。可消化婴幼儿配方奶粉和较软的婴儿食物,其身高,头围,体重发育轨迹一般。患儿对喊其名字有反映,经常流涎,偶尔呈现嘴部活动,无梗塞或吞咽坚苦,无便秘及癫痫爆发。在4个月时耳部传染。目前正在进行免疫接种。

  患儿与其父母和哥哥(3岁半)住在一路,体健。母亲是俄罗斯犹太籍,父亲是爱尔兰和意大利血统。其母孕4产2,自觉性流产2次。家人曾去过加勒比和意大利。其父亲的表弟有轻细的言语问题;无其他神经疾病的家族史。

  体格查抄:头面部无正常。头围45cm(第50百分位数);前囟柔嫩。眼底未窥入。左侧大腿有二处色素脱失斑,Wood灯查抄呈阳性,提醒无神经皮肤病变;无肝脾肿大。

  神经系统体格查抄:可见间断性惊跳反映,瞳孔反射一般,眼球活动一般,对光反射一般,无眼球震颤。面部和舌部肌肉对称,无舌肌震颤或巨舌。伴周期性浅笑动作,短暂的品味动作,努嘴,流涎,但没有发声。对铃声有回头反映。双手及手指舒展一般,腿部伸肌无力,双侧马蹄足(跖屈),脚趾卷曲。四肢肌张力添加伴强直,巴氏征阳性,无抓握和拥抱反射,不持续性踝阵挛。俯卧位时,可短暂昂首。坐位时头颈部向前低垂。严重性颈反射不合错误称。下降伞反射为阳性,即患儿表示为双手握拳,没有舒展手臂。

  尝试室查抄:血液天门冬氨酸氨基转移酶升高,159 U/L(参考范畴:9-80)。其他测试成果,包罗血浆总卵白,白卵白,球卵白,总胆红素和间接胆红素,碱性磷酸酶,丙氨酸转氨酶以及肌酸激酶均一般,血氨基酸谱和尿无机酸程度一般。脑电图显示非快速眼动睡眠N2期相对耽误,伴睡眠纺锤波缺失。N2期偶发双侧地方顶区低幅棘波(临床意义未明)。无癫痫脑电现象。

  Dr. Otto Rapalino:在初评后第7天,对患儿进行了头部非加强的磁共振成像(MRI)查抄(图1)。影像表示为轻度的洋溢性髓鞘发育不全,以深部和幕上皮层下白质为著,胼胝体压部和膝部相对不受累。T2加权像显示丘脑后部和豆状核信号轻度增高。丘脑前部呈现轻度T1高信号和T2低信号。左额叶白质波谱成像(MRS)显示N-乙酰天门冬氨酸与肌酸比值轻度降低;左侧基底节MRS代谢一般。

  DR. Kalpathy S. Krishnamoorthy:我在该患儿11个月时对其进行了体格查抄。围产期无特殊,前6个月一般,8-11个月呈现发育非常。患者无头面部正常,头围一般,肌张力增高。视觉查抄一般,眼底环境未知。患儿具有屡次性惊跳反映。这没有惹起父母的出格关心,但对我们临床诊断有十分主要的意义。我们基于次要临床表示和查抄成果给出以下辨别诊断。

  起首,该患儿次要表示之一为发育迟缓。发育迟缓可为非进展性(静止性)病因或进展性(神经退行性)神经系统疾病所致。一般来说,非进展性疾病的患儿具有发育迟缓,但仍可连结其本身的发育轨迹;但进展性疾病患儿发育会呈现裹足不前,然后完全丧失发育能力。两者表示之间具有重合,导致辨别上的坚苦。需要通过时间随访和细心评估以辨别。

  儿童发育迟缓的发生率约为1〜3%,可为局部性或全身性的。50〜60%患儿有明白病因;最常见发育迟缓的缘由是围生期毁伤,染色体非常,脑部正常,中毒和自闭症谱系疾病。代谢性疾病仅占发育迟缓病因的1%-3%。以本例患者目前的表示,尚不完全清晰其是哪一种缘由的。

  患儿第二个次要表示是因为强直和痉挛所致肌张力显著增高,该患儿双侧巴氏征阳性。巴氏征阳性可因为双侧大脑皮层,基底节,地方白质,脑干传导通路上病灶所致,表白双侧皮质脊髓束受损。92-93%的一般重生儿巴氏征均为阳性。一般来说其在重生儿中的临床意义,需连系具体临床环境来注释,如不合错误称性,反射增高或伴有阵挛。

  发育迟缓和痉挛的非进展性病因

  起首考虑的诊断长短进展性疾病,如脑瘫。这是一个有争议的术语,包罗脑晚期发育阶段毁伤所致的活动妨碍分析征。其最常见类型痉挛性脑瘫分类取决于病灶毁伤的分布,如能否为痉挛性双瘫(如囊性脑室四周白质软化),痉挛性四肢瘫

  (例如,缺血缺氧性毁伤),或痉挛性偏瘫(例如,围产期卒中和正常)。脑瘫的病因分为产前性(60%),围生期(15〜20%),或产后性(10 %)。绒毛膜羊膜炎及胎儿血栓性血管病变可导致脑瘫。一项研究显示70〜90%脑瘫与MRI非常相关。另一项研究显示在43%的脑瘫患者具有白质非常,虽然有12%的患者MRI一般。美国精神病学协会指南保举MRI神经影像学评估作为脑瘫和全身型发育迟缓的初始诊断评估。Dr. Rapalino,你能谈谈该患者MRI表示的辨别诊断么?

  Dr. Rapalino:该患儿呈现丘脑部位MRI非常的辨别诊断包罗遗传性代谢疾病,如GM1/GM2型神经节苷脂堆积病,Krabbe病,既往缺氧缺血性脑病所致的毁伤,传染(如甲型H1N1病毒相关性脑炎),低血糖性脑病等。

  神经节苷脂堆积病患者MRI表示包罗腹侧丘脑T2加权像低信号和T1加权像高信号,基底节核团T2加权高信号以及白质髓鞘发育不全。基于MRI影像学表示很难辨别婴儿型GM1和GM2神经节苷脂堆积病。婴儿型Krabbe病影像学表示可能与GM1和GM2神经节苷脂堆积病表示雷同,但其丘脑和基底节较少受累,而往往呈现胼胝体病灶。虽然该患儿影像学表示可由缺氧缺血性脑病,病毒性脑炎,或低血糖性脑病等所致,但其临床表示不支撑。

  Dr. Krishnamoorthy:该患儿晚期发育一般,连系MRI表示,不支撑非进展性疾病,如脑瘫。很多遗传和神经代谢性疾病与脑瘫表示雷同(表1),但该患者没有这些疾病的典型特征,不作为作为该患儿的辨别诊断。

  表1. 与脑瘫表示雷同的遗传代谢性疾病

  戊二酸尿症I型

  Lesch–Nyhan分析征(也称自毁容貌分析征)

  3-甲基戊二酸尿症

  丙酮酸脱氢酶缺乏症

  丙酮酸羧化酶缺乏症

  细胞色素C氧化酶缺乏症

  精氨酸酶缺乏症

  鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症

  HHH分析征(高鸟氨酸血症-高血氨血症-同型瓜氨酸尿症分析症)

  琥珀酸半醛脱氢酶缺乏症

  肌酸转运体缺陷

  亚硫酸盐氧化酶缺乏症

  钼辅酶缺乏症

  多巴反映性肌张力妨碍

  小儿神经轴索性养分不良

  遗传性痉挛性截瘫

  共济失调毛细血管扩张症

  代谢性和神经退行性疾病

  对于该患儿,第二需要考虑的诊断是代谢性或退行性疾病。临床思疑此类疾病的诊断凡是有如下现象,如发育停滞,间歇性脑病,近亲成婚,癫痫爆发,活动妨碍,目力或听力妨碍,过度焦躁不安或惊跳反映,认知功能下降,发生强直。该患儿呈现了一些上述表示。可通过一些临床现象辅助辨别(表2)。

  表2. 神经代谢性疾病的临床现象

  神经代谢性疾病

  精氨基琥珀酸尿症

  生物素酶缺乏症

  甲状腺功能减退

  同型胱氨酸尿症

  甲状腺功能减退

  烂白菜味尿或体味

  高甲硫氨酸血症

  3-甲基戊二酸尿症

  半乳糖血症;Lowe分析征;Fabry病

  亚硫酸氧化酶缺乏症;钼辅脢缺乏症;同型胱氨酸尿症

  Hurler分析征 (粘多糖贮积症);粘多糖贮积症IV型;岩藻糖苷贮积症

  毛细血管扩张

  共济失调毛细血管扩张症

  色素性视网膜病变

  Refsum病;Zellweger分析征谱系疾病;Hunter分析征;泛酸激酶相关性退行性疾病;Cockayne分析征;Farber病;Lafora小体病;神经元蜡样脂褐质堆积症;线粒体疾病;棘红细胞增加症

  粘多糖贮积症;GM1型神经节苷脂贮积症;包容体病(粘多糖病II型);唾液酸堆积症 (粘多糖病I型);盐藻糖苷贮积症;先本性糖基化妨碍;戊二酸尿症II型;Cockayne分析征;甲状腺功能减退;过氧化物酶病

  苯丙酮尿症;甲基丙二酸尿症;瓜氨酸血症;神经元蜡样脂褐质堆积症;先本性糖基化妨碍;琥珀酸半醛脱氢酶缺陷症;胆固醇生物合成妨碍性疾病;丝氨酸合成妨碍;亚硫酸氧化酶缺乏症;钼辅脢缺乏症;葡萄糖转运体-1缺乏症;脑内叶酸转运体妨碍;Amish 致命性小头正常

  粘多糖贮积症;包容体病;半乳糖血症;

  甘露糖贮积症;盐藻糖苷贮积症

  临床或放射学证明的正常

  粘多糖贮积症;Gaucher’s病1型和3型;GM1 型神经节苷脂贮积症;甘露糖贮积症;盐藻糖苷贮积症;包容体病

  线粒体疾病;溶酶体病;过氧化物酶病;

  先本性糖基化妨碍

  智障家族史或脑瘫

  神经代谢性疾病高危风险

  神经代谢性疾病高危风险

  早发严峻癫痫

  维生素B6依赖性癫痫;非酮症性高血糖;

  亚硫酸氧化酶缺乏症;钼辅脢缺乏症;叶酸反映性癫痫;磷酸吡哆醛反映性癫痫;葡萄糖转运体-1缺乏症;溶酶体病;过氧化物酶病;无机酸尿症和氨基酸尿症;鸟氨酸轮回妨碍;生物素反映性癫痫;线粒体疾病;神经元蜡样脂褐质堆积症

  氨基酸尿症;无机酸尿症;鸟氨酸轮回妨碍

  各类代谢性和退行性疾病的发病春秋纷歧。大部门氨基酸,无机酸,尿素轮回妨碍,和过氧化物酶体妨碍性疾病次要发生在重生儿期。在婴儿期呈现较着症状的疾病包罗溶酶体贮积症(例如,Tay–Sachs 病,Krabbe病,Canavan病以及异染性脑白质养分不良),线粒体疾病(如Leigh病),葡萄糖转运卵白1(GLUT-1)缺乏症,以及先本性糖基化妨碍。

  该患者晚期发育一般,后期呈现发育迟缓以及强直,高度思疑溶酶体疾病。可通过发育正常,骨骼改变以及内脏肥大等特征来识别溶酶体疾病,但该患者均没有上述表示。视网膜表示,如樱桃红黑点和视神经萎缩,也可有助于诊断,但该患儿未行散瞳及眼底查抄。

  该患者的特征性临床表示之一为屡次呈现的惊跳反映,遭到声音刺激时加重。儿期的惊吓反映过度是过度惊厥(惊跳病)的一个特征。但该患儿的其他临床表示不合适该病的典型表示。在肌阵挛性癫痫爆发,婴儿痉挛症,儿童缺血缺氧性脑毁伤和很多退行性疾病中呈现的肌阵挛癫痫的表示可与惊跳反映雷同。

  在溶酶体疾病中,婴儿型Tay–Sachs病(GM2型神经节苷脂堆积症或氨基己糖苷酶A缺乏症)可发生特征性惊跳反映。在临床上,惊跳反映可自觉性呈现,或通过听觉刺激(听觉过敏)而触发,往往在患儿4个月之前就呈现。本例患儿较着的惊跳爆发对于诊断该病是主要的线索和证据。

  综上所述,作者支撑Tay–Sachs病的诊断,由于患者呈现较着的惊跳反映,伴有发育迟缓以及痉挛。进一步行血液溶酶体酶诊断学检测。

  诊断学检测以及相关医治的会商

  Dr. Florian Eichler:溶酶体酶检测成果显示,患儿白细胞内氨基己糖苷酶A活性很是低(3.2%;一般范畴 50.0%);其它酶的程度在一般范畴内。其成果与Tay–Sachs病相符。基因学检测也证明了这一诊断。

  该患儿具有氨基己糖苷酶A基因(HEXA)突变,这凡是见于婴幼儿型Tay–Sachs(c.1278insTATC),及外显子11移码突变,后者是最常出此刻德系犹太人群中的突变等位基因。此外,患儿还具有未成熟终止暗码子(c.409C→T)突变。这两种突变使酶失活,而且在既往一例被诊断为Tay–Sachs病的患儿中呈现过。其他的突变可能使酶的活性失活削减,导致较轻的一个亚型。因为成功实施筛查和种族间通婚率的添加,该病不再仅在犹太人群中发生。本例患儿夹杂性的种族布景,也反映了这一点。

  氨基己糖苷酶缺乏的Tay–Sachs病患者呈现神经节苷脂GM2降解妨碍,导致其在神经元内过度堆积。也会影响婴儿期一般的髓鞘发育,导致患儿在1岁以内就呈现进行性无力以及活动能力丧失。只要一半的患儿可以或许独坐,而另一些已学会独坐的患儿,也会在1年内丧失这种能力,例如本例患儿。晚期呈现过度的惊跳反映是诊断该病特同性的标记。

  Tay–Sachs病患儿中位保存期为47个月,包罗骨髓移植在内的医治方式显示对改变疾病天然病程无效。最次要是对症利用抗惊厥以及抗癫痫药物医治。本例患儿随时间推移呈现肌肉痉挛和抽搐,睡眠和呼吸坚苦加重。

  我们面对着庞大的姑息医治的需求。与其他要挟生命的慢性儿科疾病类似,Tay–Sachs病儿童也可以或许从晚期姑息医治专业人员的医治中获益。该患儿家眷拒绝放置胃管,即便通过屡次的家访和临终关怀的支撑,患儿的临床病程的进展对家庭形成了极大的疾苦。该患儿在28个月时灭亡,并进行了尸检。

  Dr. Matthew P. Frosch:患儿归天时体重为8.2kg(第5百分位数),身高为87cm(约第50百分位数)。双肺呈现细菌性肺炎,尸检组织培育显示肺炎链球菌和流感嗜血杆菌传染。无其他特殊发觉。尸检脑重1238克,稍重于预期分量。脑沟回一般,与其他区域比拟,小脑和胼胝体的体积削减。脑外观非常,我乐时时彩计划手机版下载呈粉红充血貌,白质部门的改变与外观改变类似(图2A,2B)。脑全体布局,包罗皮质和皮质下布局一般。

  显微镜检:大脑皮层以及其他所有灰质核团神经元显著非常,采用Luxol-fast-blue染色显示胞浆内大量非常物质堆积(图2D)。显著激活的星形胶质细胞与充满了堆积物的神经元稠浊具有。大部门脑区内星形胶质细胞内无非常物质堆积。洋溢性胶质细胞增生,部门激活的星形胶质细胞与非常的神经元细胞并列靠紧(图2G)。皮层下白质显示显著的髓鞘纤维脱失,伴有极活跃的反映性星形胶质细胞增生。血管四周无非常细胞的堆积,少量非常物质堆积于激活的星形胶质细胞中。

  肉眼察看大脑半球后部皮层深部具有裂痕(图2B)。镜检显示这些区域呈现较着非常物质堆积的细胞。在皮质表层,仍保留神经纤维收集的完整性,虽然呈现了大量神经元膨胀和反映性胶质细胞增生。然而在深层的激活的星形胶质细胞中呈现了Luxol-fast-blue染色阳性的非常物质堆积。这表白,疾病毁伤越重,细胞灭亡越多,最终也导致星形胶质细胞内非常物质堆积。

  脊髓也较着受累,前角,后角,Clarke柱神经元内均有非常物质堆积(图2F)。下行的皮质脊髓束显示较着惨白,但后角上升纤维相对完整,这表白外周神经纤维受累较少(图2C)。小脑较着萎缩,灰白质分界不清。显微镜下显示所有神经元细胞内均有非常物质堆积,包罗浦肯野细胞,颗粒细胞和星状细胞。浦肯野细胞的树突棘也较着受累(图2E)。

  大脑皮层及其他脑区电子显微镜检显示,虽然全体神经元布局不完整,但可清晰看到齐心膜板层小体(图2H)。没有证据显示心肌细胞或肝细胞内有雷同物质堆积。总体而言,该患者尸检大体表示,显微及超微布局表示均与神经节苷脂贮积症相符。虽然其形态学特征并不特异,但完全合适GM2型神经节苷脂堆积症(Tay–Sachs病)的诊断。

  Dr. Nancy Lee Harris (病理科):该患者的儿科大夫今天在这里。请问您对该患者的医治有什么看法?

  Dr. Roger Spingarn(儿科,波士顿儿童病院和牛顿韦尔斯利病院):作为一名儿科医师,对我来说这是一例相当难的病例。我们需要成立姑息医治的模子协助患儿渡过疾病最初阶段,这对儿科医师来说是不常见的。我们但愿借此体例为患者供给有威严的灭亡体例,尊重患者家眷的志愿。

  Dr. Drucilla J. Roberts (病理科):对母体胎盘进行病理学查抄了吗?按照我的经验,大部门环境下,患者母亲在怀胎期间会呈现胎动削减,以及轻度的胎儿发展受限。此中任何一项表示都该当对胎盘进行病理剖解。大部门溶酶体贮积症会呈现胎盘的非常。

  Dr. Harris: 我们不晓得该病例中能否进行了胎盘的病例查抄。

  Dr. Verne S. Caviness (神经科): 从细胞生物学的角度对早发的惊跳反映有什么注释吗?

  Dr. Krishnamoorthy:纽约大学医学院Edwin Kolodny博士在上世纪70年代报道了一例Tay–Sachs病婴儿患者,采用高尔基染色后发觉神经元细胞轴突丘上巨神经突的构成,这一发觉被随后其他几个研究所证明。与该种改变相陪伴呈现的是轴突突起生成数量的添加。这些改变或可注释较着的惊跳反映。

  Tay–Sachs病(GM2型神经节苷脂贮积症)

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  编纂: 刘卓

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